Eine neue Pharmakotherapie für Alkoholabhängigkeit: Olanzapin

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Das erste Ziel der Studie ist es, festzustellen, ob Olanzapin ist wirksam bei der Verringerung des Cue-ausgelösten Verlangens (d. H. subjektives Verlangen sowie Aktivierung des Mittelhirns und des präfrontalen Kortex nach Exposition gegenüber Alkoholhinweisen) für Alkohol und Verringerung des Alkoholkonsums bei einer Stichprobe alkoholabhängiger Probanden. Das zweite Ziel ist es, den mutmaßlichen Mechanismus der Veränderung zu testen, indem festgestellt wird, ob die Wirkung von Olanzapin auf das Alkoholkonsumverhalten durch die Wirkung von Olanzapin auf das durch Stichworte ausgelöste Verlangen vermittelt wird. Das Endziel wird sein zu untersuchen, ob genetische Unterschiede die Wirkung von Olanzapin abschwächen.

Neben Laborstudien zu Dopaminantagonisten und Alkoholsucht (z.B. Modell et al., 1993; Hutchison et al., 2001), haben jüngste klinische Berichte vorgeschlagen, dass Clozapin, ein potenter D4-Rezeptorantagonist, den Substanzmissbrauch bei Personen mit komorbidem Substanzmissbrauch / -abhängigkeit reduziert (Green et al., 1999; Zimmet et al., 2000; Lee et al., 1998) und insbesondere Alkoholkonsum (Drake et al., 2000). Tierstudien haben auch gezeigt, dass Clozapin die freiwillige Aufnahme von Nikotin reduziert (Kameda et al., 2000). Angesichts einiger dieser frühen Ergebnisse führten wir einen Labortest der Auswirkungen von Olanzapin auf das durch Stichworte ausgelöste Verlangen und Verlangen nach Alkoholkonsum bei starken sozialen Trinkern durch (Hutchison et al., 2001). Wir haben uns entschieden, Olanzapin zu testen, weil es auch auf den D4-Rezeptor abzielt, wenn auch nicht so stark wie Clozapin, und weil Olanzapin das beste Nebenwirkungsprofil unter den von der FDA zugelassenen Medikamenten hatte, die auf Dopaminrezeptoren abzielen, und das D4 spezifischer. Dieser erste Test zeigte, dass Olanzapin die Auswirkungen von Alkoholhinweisen auf zwei separate Messungen des Trinkdrangs in zwei separaten Versuchssitzungen abschwächte und dass Olanzapin einen Anstieg des Trinkdrangs nach Alkoholkonsum verhinderte. In Bezug auf die Auswirkungen auf den Drang zu trinken stimmen die Ergebnisse dieser Studie im Allgemeinen mit der theoretischen Prämisse überein, dass dieses appetitanregende Verhalten teilweise durch mesolimbische Dopaminaktivierung vermittelt wird.

Um unsere bisherigen Ergebnisse mit Olanzapin zu replizieren und zu erweitern, wurde in einer zweiten Studie untersucht, ob Olanzapin (5 mg) das Verlangen im Vergleich zu Cyproheptadin (4 mg), das als aktives Kontrollmedikament verwendet wurde, reduziert. Es ist wichtig anzumerken, dass es (unseres Wissens) keine anderen veröffentlichten Studien gibt, die eine so strenge experimentelle Kontrolle in einem Test eines pharmakologischen Mittels verwendet haben, das auf das Verlangen nach Alkohol beim Menschen abzielt. Zum Beispiel haben frühere Studien mit Naltrexon nur eine Placebokontrolle verwendet. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigten, dass Olanzapin und Cyproheptadin äquivalente Sedierungsniveaus erzeugten. Olanzapin reduzierte jedoch das Verlangen vor und nach dem Alkoholkonsum im Vergleich zu Cyproheptadin signifikant (Hutchison et al., 2003). Darüber hinaus gab es eine signifikante Medikation durch DRD4-VNTR-Polymorphismus-Interaktion, so dass Olanzapin das alkoholbedingte Verlangen reduzierte, insbesondere bei DRD4-L-Personen. Um diese Ergebnisse zu erweitern, führten wir eine 12-wöchige, randomisierte, doppelblinde Studie mit Olanzapin zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit durch (Hutchison et al., im Druck). In Übereinstimmung mit unseren früheren Studien deuteten die Ergebnisse darauf hin, dass Olanzapin das Verlangen und den Alkoholkonsum bei DRD4 L-Personen signifikant reduzierte, jedoch nicht bei DRD4 S-Personen. Beide letzten beiden Studien wurden am Boulder GCRC durchgeführt.

Hier eine doppelblinde, placebokontrollierte 3 (Medikation: Olanzapin 5 mg, Olanzapin 2,5 mg, vs. Placebo) x 7 (Zeit: Baseline, 2, 4, 8, 12, 24, 36 wochen) gemischtes faktorielles Design, bei dem die Medikation ein Faktor zwischen den Probanden und die Zeit ein Faktor innerhalb der Probanden ist, wird verwendet, um das Behandlungsergebnis zu testen Hypothesen. Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip entweder Olanzapin (5 mg), Olanzapin (2,5 mg) oder Placebo für einen Zeitraum von 12 Wochen erhalten, so dass es gibt gleiche Anzahl von DRD4 L-Personen in jeder Medikamentengruppe. Alle Probanden erhalten außerdem 7 Sitzungen Medikamentenmanagement / unterstützende Therapie (siehe unten). Follow-up-Bewertungen werden nach 4, 8, 12 Wochen (Ende der Behandlung), 24 Wochen und 36 Wochen durchgeführt.

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