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Nir Hacohen, PhD

Hospital General de Massachusetts
Director, MGH Center for Cancer Immunotherapy
Center for Cancer Research
149 13th Street, 3rd floor
Charlestown, MA 02129
Broad Institute
7 Cambridge Center
Cambridge, MA 02142
Tel: 617-724-3768
Fax: 617-726-5651
Correo electrónico: [email protected]
Miembros del Laboratorio: 6 Becarios Postdoctorales, 3 Estudiantes de Posgrado
Visite mi página de laboratorio aquí y aquí.

El laboratorio Hacohen está formado por inmunólogos, genetistas, bioquímicos, tecnólogos y biólogos computacionales que trabajan juntos para desarrollar estrategias nuevas e imparciales para comprender los procesos inmunitarios básicos y las enfermedades inmunomediadas, con énfasis en el sistema inmunitario innato. Abordamos tres preguntas clave en inmunología: (1) ¿cómo se inician, mantienen y eluden las respuestas inmunitarias contra el cáncer? (2) ¿cuáles son los circuitos inmunitarios que detectan y controlan patógenos, como virus y bacterias? (3) cómo se desarrolla la inmunidad contra el cuerpo, en particular, en pacientes con enfermedad de lupus autoinmune. Además de descubrir y estudiar mecanismos moleculares y celulares específicos, también abordamos cómo y por qué la respuesta inmunitaria (a tumores, patógenos o a uno mismo) varía tan dramáticamente entre individuos. Finalmente, estamos adaptando nuestras estrategias analíticas imparciales a terapias del mundo real, habiendo iniciado ensayos clínicos (con nuestro colaborador el Dr. Catherine Wu) en la que los pacientes son vacunados contra sus propios tumores con una vacuna totalmente personalizada que está diseñada en base a un análisis computacional de su genoma tumoral personal.
Iniciadores, resistencias y dianas de inmunidad tumoral
Aunque la inmunología del cáncer se ha estudiado a fondo en modelos animales, quedan muchas preguntas abiertas en inmunología tumoral humana debido a la falta de herramientas para investigar muestras humanas. Hemos desarrollado enfoques genéticos y genómicos para explicar la gran variación en la inmunidad antitumoral entre las personas y descubrir cómo evolucionan los tumores para resistir la inmunidad productiva. Recientemente descubrimos que uno de los mejores predictores de inmunidad antitumoral es la carga de neoantígenos (péptidos mutados presentados en la superficie de las células tumorales en moléculas de HLA); también identificamos mutaciones somáticas en tumores que inducen o resisten la inmunidad antitumoral en pacientes (Rooney et al., Cell 2015). Estos estudios están dando lugar a nuevos enfoques terapéuticos y dianas para la inmunoterapia. En particular, en base al hallazgo de que los pacientes desarrollan inmunidad contra neoantígenos mutados derivados de sus tumores (Hacohen et al., Cancer Immunology 2013; Rajasagi et al., Blood 2014), hemos desarrollado y ahora estamos probando una vacuna tumoral personalizada dirigida a múltiples neoantígenos asociados al HLA en tumores humanos, junto con la Dra. Catherine Wu (DFCI).
Genes y redes subyacentes a las interacciones huésped-patógeno
Hemos desarrollado un conjunto de estrategias integradoras para diseccionar redes de genes involucrados en la detección o el control de patógenos. Identificamos vías del huésped que apoyan o restringen la gripe, como el IFITM3 (Shapira et al., Cell 2009), factores de transcripción y moléculas de señalización que median las respuestas inmunitarias innatas a virus y bacterias (Amit et al., Science 2009; Chevrier et al., Cell 2011), y componentes de la detección innata del ADN (Lee et al., Nat Immun 2013). Más recientemente, demostramos que las pantallas CRISPR de todo el genoma descubren eficazmente genes involucrados en la detección de patógenos (Parnas et al., Cell 2015), y ahora están utilizando este sistema para descubrir genes involucrados en la detección de diversos patógenos y el control de infecciones virales.
Base genética para las variaciones interindividuales en las respuestas inmunitarias.
También hemos desarrollado estrategias genómicas para analizar las respuestas inmunitarias humanas y explicar fenotipos inmunitarios con genotipos de la línea germinal. Descubrimos la base genética para la variación interindividual en la respuesta inmune innata a virus y bacterias(Lee et al., Science 2014; Raj et al, Science 2014; Ye et al, Science 2014). Por ejemplo, encontramos que los alelos comunes de IRF7 sintonizan la fuerza de la respuesta antiviral de un individuo. Sobre la base de estos estudios, recientemente hemos desarrollado y estamos utilizando métodos sistemáticos para analizar el papel de las variaciones genéticas y no genéticas en la inmunidad humana y su impacto en las enfermedades autoinmunes.
Impulsores inmunitarios innatos de la autoinmunidad.
Las deficiencias en nucleasas que degradan el ADN conducen a la acumulación de ADN propio, la activación de respuestas inmunitarias innatas y el desarrollo de trastornos autoinmunes, incluido el lupus eritematoso sistémico y el síndrome de Aicardi-Goutières en humanos, y artritis autoinmune, nefritis y miocarditis en ratones. Hemos estado interesados en comprender cómo se desarrolla la autoinmunidad al desencadenar la inmunidad innata por ADN propio (en lugar de ADN derivado de patógenos). Al estudiar esta pregunta, hicimos la sorprendente observación de que el ADN inmunoestimulador puede surgir del ADN dañado del huésped que se exporta desde el núcleo al lisosoma (Lan et al, Cell Rep 2014). Planteamos la hipótesis de que este proceso celular es una fuente de inflamación en la autoinmunidad, el cáncer, la quimioterapia y el envejecimiento. También desarrollamos un enfoque proteómico y genómico integrado para descubrir nuevos factores y pequeñas moléculas dirigidas a esta vía que pueden ser útiles para tratar estas enfermedades (Lee et al., Nat Imm 2013). Para profundizar nuestra comprensión de las vías de ADN y ARN que impulsan la autoinmunidad, actualmente estamos analizando las respuestas inmunitarias en pacientes con nefritis lúpica, con énfasis en el análisis celular y molecular de biopsias renales y muestras de sangre de pacientes con lupus.

Última Actualización: 7/30/2015

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