Una nueva Farmacoterapia para la dependencia del Alcohol: Olanzapina

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El primer objetivo del estudio es determinar si la olanzapina es eficaz para reducir el antojo provocado por señales de alcohol (es decir, antojo subjetivo, así como la activación del cerebro medio y la corteza prefrontal después de la exposición a señales de alcohol) para el alcohol y reducir el consumo de alcohol en una muestra de sujetos dependientes del alcohol. El segundo objetivo es probar el supuesto mecanismo de cambio al determinar si el efecto de la olanzapina en el comportamiento de consumo de alcohol está mediado por el efecto de la olanzapina en el antojo provocado por la señal. El objetivo final será examinar si las diferencias genéticas moderan los efectos de la olanzapina.

Además de los estudios de laboratorio sobre antagonistas de la dopamina y antojos de alcohol (por ejemplo, Modell et al., 1993; Hutchison et al., 2001), informes clínicos recientes han sugerido que la clozapina, un potente antagonista del receptor D4, reduce el abuso de sustancias entre las personas con abuso/dependencia de sustancias comórbidas (Green et al., 1999; Zimmet et al., 2000; Lee et al, 1998) y específicamente, el consumo de alcohol (Drake et al., 2000). Los estudios en animales también han sugerido que la clozapina reduce la ingesta voluntaria de nicotina (Kameda et al., 2000). Teniendo en cuenta algunos de estos hallazgos iniciales, realizamos una prueba de laboratorio de los efectos de la olanzapina en el antojo provocado por la señal y el antojo después del consumo de alcohol entre los grandes bebedores sociales (Hutchison et al., 2001). Decidimos probar la olanzapina porque también se dirige al receptor D4, aunque no tan fuertemente como la clozapina, y porque la olanzapina tenía el mejor perfil de efectos secundarios entre los medicamentos aprobados por la FDA que se dirigen a los receptores de dopamina de manera más amplia, y a la D4 más específicamente. Esta prueba inicial demostró que la olanzapina atenuaba los efectos de las señales de alcohol en dos medidas separadas de la necesidad de beber en dos sesiones experimentales separadas y que la olanzapina evitaba el aumento de la necesidad de beber después del consumo de alcohol. Con respecto a los efectos sobre la necesidad de beber, los hallazgos de este estudio son generalmente consistentes con la premisa teórica de que este comportamiento apetitivo está parcialmente mediado por la activación mesolímbica de dopamina.

Para replicar y ampliar nuestros resultados anteriores con olanzapina, se diseñó un segundo estudio para examinar si la olanzapina (5 mg) reducía el deseo antagónico en comparación con la ciproheptadina (4 mg), que se utilizaba como medicamento de control activo. Es importante tener en cuenta que no hay otros estudios publicados (que sepamos) que hayan utilizado un control experimental tan estricto en una prueba de un agente farmacológico que se dirige al antojo de alcohol en los seres humanos. Por ejemplo, estudios previos con naltrexona han utilizado un control de placebo solamente. Los resultados de esta investigación indicaron que la olanzapina y la ciproheptadina producen niveles equivalentes de sedación. Sin embargo, la olanzapina redujo significativamente el antojo antes y después de consumir alcohol, en comparación con la ciproheptadina (Hutchison et al., 2003). Además, hubo una interacción significativa del polimorfismo DRD4 VNTR con medicamentos, de tal manera que la olanzapina redujo el antojo provocado por el alcohol, particularmente entre los individuos con DRD4 L. Para ampliar estos hallazgos, se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas de duración con olanzapina para el tratamiento de la dependencia al alcohol (Hutchison et al., en imprenta). De acuerdo con nuestros estudios previos, los resultados sugirieron que la reducción de la señal de olanzapina provocó el ansia y el consumo de alcohol de manera significativa en los individuos con DRD4 L, pero no en los individuos con DRD4 S. Estos dos últimos estudios se llevaron a cabo en el Boulder GCRC.

Aquí, un 3 (Medicamento: olanzapina 5 mg, olanzapina 2,5 mg vs. placebo) doble ciego controlado con placebo x 7 (Tiempo: Base de referencia, 2, 4, 8, 12, 24, 36 semanas) se utilizará un diseño factorial mixto, en el que la medicación es un factor entre sujetos y el tiempo es un factor dentro de los sujetos, para probar las hipótesis de resultados del tratamiento. Los sujetos se asignarán aleatoriamente para recibir olanzapina (5 mg), olanzapina (2,5 mg) o placebo durante un período de 12 semanas, de manera que haya un número igual de individuos DRD4 L en cada grupo de medicamentos. Todos los sujetos también recibirán 7 sesiones de administración de medicamentos / terapia de apoyo (que se detallan a continuación). Las evaluaciones de seguimiento se obtendrán a las 4, 8, 12 semanas (final del tratamiento), 24 y 36 semanas.

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