Olanzapine. Profil pharmacocinétique et pharmacodynamique

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Des études multicentriques menées chez des patients schizophrènes confirment que l’olanzapine est un nouvel antipsychotique à large efficacité, provoquant une réponse aux symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie. Par rapport aux antipsychotiques traditionnels, l’olanzapine entraîne une incidence plus faible des symptômes extrapyramidaux et une perturbation minimale des taux de prolactine. En général, l’olanzapine est bien tolérée. La pharmacocinétique de l’olanzapine est linéaire et proportionnelle à la dose dans la plage posologique approuvée. Sa demi-vie moyenne chez les individus en bonne santé était de 33 heures, allant de 21 à 54 heures. La clairance plasmatique apparente moyenne était de 26 L / h, allant de 12 à 47 L / h. Les fumeurs et les hommes ont une clairance de l’olanzapine plus élevée que les femmes et les non-fumeurs. Après administration d’olanzapine, environ 60% de la radioactivité a été excrétée dans les urines et 30% dans les fèces. L’olanzapine est principalement liée à l’albumine (90%) et à la glycoprotéine alpha-1-acide (77%). Olanzapine is metabolised to its 10- and 4′-N-glucuronides, 4′-N-desmethylolanzapine and olanzapine N-oxide (flavin mono-oxygenase 3). Metabolism to 2-hydroxymethylolanzapine via CYP2D6 is a minor pathway. The 10-N-glucuronide is the most abundant metabolite, but formation of 4′-N-desmethylolanzapine is correlated with the clearance of olanzapine. Olanzapine does not inhibit CYP isozymes. No clinically significant metabolic interactions were found between olanzapine and diazepam, alcohol (ethanol), imipramine, R/S-warfarin, aminophylline, biperiden, lithium or fluoxetine. La fluvoxamine, un inhibiteur du CYP1A2, augmente les concentrations plasmatiques de l’olanzapine; les inducteurs du CYP1A2, y compris la fumée de tabac et la carbamazépine, diminuent les concentrations d’olanzapine. Des modifications orthostatiques ont été observées lors de l’administration concomitante d’olanzapine et de diazépam ou d’alcool. Des interactions pharmacodynamiques se sont produites entre l’olanzapine et l’alcool, et l’olanzapine et l’imipramine, ce qui implique que les patients doivent éviter d’utiliser un équipement dangereux ou de conduire une automobile tout en subissant les effets à court terme des associations. Les facteurs individuels ayant le plus grand impact sur la pharmacocinétique de l’olanzapine sont le sexe et le statut tabagique. La clairance plasmatique de l’olanzapine varie généralement sur une plage de 4 fois, mais la variabilité de la clairance et de la concentration de l’olanzapine ne semble pas être associée à la gravité ou à la durée des effets indésirables ni au degré d’efficacité. Ainsi, les ajustements posologiques semblent inutiles pour ces facteurs individuels. Cependant, une modification posologique doit être envisagée chez les patients caractérisés par une combinaison de facteurs associés à une diminution du métabolisme oxydatif, par exemple chez les femmes affaiblies ou âgées non fumeuses.

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