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Nir Hacohen, PhD

Hôpital général du Massachusetts
Directeur, Centre MGH d’immunothérapie du cancer
Centre de recherche sur le cancer
149 13th Street, 3rd floor
Charlestown, MA 02129
Broad Institute
7 Cambridge Center
Cambridge, MA 02142
Tél: 617-724-3768
Télécopieur : 617-726-5651
Courriel : [email protected]
Membres du Laboratoire : 6 Stagiaires postdoctoraux, 3 Étudiants des cycles supérieurs
Visitez la page de mon laboratoire ici et ici.

Le laboratoire Hacohen est composé d’immunologistes, de généticiens, de biochimistes, de technologues et de biologistes computationnels travaillant ensemble pour développer de nouvelles stratégies impartiales pour comprendre les processus immunitaires de base et les maladies à médiation immunitaire, en mettant l’accent sur le système immunitaire inné. Nous abordons trois questions clés en immunologie: (1) comment les réponses immunitaires contre le cancer sont-elles initiées, maintenues et éludées? (2) quels sont les circuits immunitaires qui détectent et contrôlent les agents pathogènes, tels que les virus et les bactéries? (3) comment se développe l’immunité contre le corps, en particulier chez les patients atteints de lupus auto-immune. En plus de découvrir et d’étudier des mécanismes moléculaires et cellulaires spécifiques, nous abordons également comment et pourquoi la réponse immunitaire (aux tumeurs, aux agents pathogènes ou à soi-même) varie de manière si spectaculaire d’un individu à l’autre. Enfin, nous adaptons nos stratégies analytiques impartiales à des thérapies réelles, après avoir initié des essais cliniques (avec notre collaborateur Dr. Catherine Wu) dans laquelle les patients sont vaccinés contre leurs propres tumeurs avec un vaccin entièrement personnalisé conçu sur la base d’une analyse informatique de leur génome tumoral personnel.
Initiateurs, résistances et cibles de l’immunité tumorale
Bien que l’immunologie du cancer ait été profondément étudiée dans des modèles animaux, il reste de nombreuses questions ouvertes en immunologie tumorale humaine en raison du manque d’outils pour étudier les échantillons humains. Nous avons développé des approches génétiques et génomiques pour expliquer la grande variance de l’immunité antitumorale chez les personnes et pour découvrir comment les tumeurs évoluent pour résister à l’immunité productive. Nous avons récemment découvert que l’un des meilleurs prédicteurs de l’immunité antitumorale est la charge de néoantigènes (peptides mutés présentés à la surface des cellules tumorales sur les molécules HLA); nous avons également identifié des mutations somatiques dans les tumeurs qui induisent ou résistent à l’immunité antitumorale chez les patients (Rooney et al., Cellule 2015). Ces études conduisent à de nouvelles approches thérapeutiques et cibles pour l’immunothérapie. En particulier, sur la base de la découverte que les patients développent une immunité contre les néoantigènes mutés dérivés de leurs tumeurs (Hacohen et al., Immunologie du cancer 2013; Rajasagi et al., Blood 2014), nous avons développé et testons actuellement un vaccin tumoral personnalisé ciblant plusieurs néoantigènes associés à HLA dans les tumeurs humaines, en collaboration avec le Dr Catherine Wu (DFCI).
Gènes et réseaux sous-jacents aux interactions hôte-pathogène
Nous avons développé un ensemble de stratégies intégratives pour disséquer les réseaux de gènes impliqués dans la détection ou le contrôle des agents pathogènes. Nous avons identifié des voies d’accueil soutenant ou limitant la grippe telles que l’IFITM3 (Shapira et al., Cell 2009), des facteurs de transcription et des molécules de signalisation médiant les réponses immunitaires innées aux virus et aux bactéries (Amit et al., Science 2009; Chevrier et coll., Cell 2011), et les composants de la détection innée de l’ADN (Lee et al., Nat Immun 2013). Plus récemment, nous avons démontré que les écrans CRISPR à l’échelle du génome détectent efficacement les gènes impliqués dans la détection des agents pathogènes (Parnas et al., Cell 2015), et utilisent maintenant ce système pour découvrir des gènes impliqués dans la détection de divers agents pathogènes et le contrôle des infections virales.
Base génétique des variations interindividuelles des réponses immunitaires.
Nous avons également développé des stratégies génomiques pour analyser les réponses immunitaires humaines et expliquer les phénotypes immunitaires avec des génotypes de lignées germinales. Nous avons découvert la base génétique de la variation interindividuelle de la réponse immunitaire innée aux virus et aux bactéries (Lee et al., Science 2014; Raj et al, Science 2014; Ye et al, Science 2014). Par exemple, nous avons constaté que les allèles communs de l’IRF7 ajustent la force de la réponse antivirale d’un individu. Sur la base de ces études, nous avons récemment développé et utilisons des méthodes systématiques pour analyser le rôle des variations génétiques et non génétiques de l’immunité humaine et leur impact sur les maladies auto-immunes.
Facteurs immunitaires innés de l’auto-immunité.
Les carences en nucléases qui dégradent l’ADN conduisent à l’accumulation d’auto-ADN, à l’activation des réponses immunitaires innées et au développement de troubles auto-immunes, y compris le lupus érythémateux disséminé et le syndrome d’Aicardi-Goutières chez l’homme, et l’arthrite auto-immune, la néphrite et la myocardite chez la souris. Nous nous sommes intéressés à comprendre comment l’auto-immunité se développe lors du déclenchement de l’immunité innée par l’ADN de soi (plutôt que par l’ADN dérivé d’un agent pathogène). En étudiant cette question, nous avons fait l’observation surprenante que l’ADN immunostimulateur peut provenir de l’ADN endommagé de l’hôte qui est exporté du noyau vers le lysosome (Lan et al, Cell Rep 2014). Nous émettons l’hypothèse que ce processus cellulaire est une source d’inflammation dans l’auto-immunité, le cancer, la chimiothérapie et le vieillissement. Nous avons également développé une approche protéomique et génomique intégrée pour découvrir de nouveaux facteurs et de petites molécules ciblant cette voie qui pourraient être utiles pour traiter ces maladies (Lee et al., Nat Imm 2013). Pour approfondir notre compréhension des voies de l’ADN et de l’ARN qui stimulent l’auto-immunité, nous analysons actuellement les réponses immunitaires chez les patients atteints de néphrite lupique, en mettant l’accent sur l’analyse cellulaire et moléculaire des biopsies rénales et des échantillons de sang de patients atteints de lupus.

Dernière mise à jour : 30/07/2015

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