Miastenia Gravis

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Editor Originale – Wendy Walker

Top Contributors – Laura Ritchie, Garima Gedamkar, Wendy Walker, Nikhil Benhur Abburi e Rachel Lowe

Aspetto Storico

Il primo caso segnalato di MG è probabile che il Capo dei Nativi Americani Opechancanough, morto nel 1664. E ” stato descritto da cronisti storici della Virginia come “l” eccessiva fatica ha incontrato distrutto la sua costituzione; la sua carne divenne macerato; i tendini perdevano il loro tono e la loro elasticità, e le sue palpebre erano così pesanti che non poteva vedere a meno che non fossero sollevate dai suoi assistenti… non era in grado di camminare, ma il suo spirito che saliva sopra le rovine del suo corpo diretto dalla lettiera su cui era portato dai suoi indiani”. Nel 1672, il medico inglese Willis descrisse per la prima volta un paziente con “debolezza affaticabile” che coinvolgeva i muscoli oculari e bulbari descritti dai suoi pari come “paralisi spuria. Nel 1877, Wilks (Guy’s Hospital, Londra) descrisse il caso di una ragazza dopo un esame patologico come “paralisi bulbare, fatale, nessuna malattia trovata”. Nel 1879, Wilhelm Erb (Heidelberg, Germania) descrisse tre casi di miastenia grave nel primo documento che si occupava interamente di questa malattia, mentre riportava l’attenzione sulle caratteristiche di ptosi bilaterale, diplopia, disfagia, paresi facciale e debolezza dei muscoli del collo. Nel 1893, Samuel Goldflam (Varsavia, Polonia) descrisse tre casi con una descrizione completa della miastenia e analizzò anche le diverse presentazioni, gravità e prognosi dei suoi casi. A causa dei contributi significativi di Wilhelm Erb e successivamente di Samuel Goldflam, la malattia fu brevemente conosciuta come ” malattia di Erb “e più tardi per un breve periodo, fu chiamata”sindrome di Erb-Goldflam”.

Nel 1895, Jolly, alla riunione della Società di Berlino, descrisse due casi sotto il titolo di “miastenia gravis pseudo-paralitica”. Le prime due parole di questa sindrome sono state gradualmente accettate come il nome formale di questo disturbo. Ha anche dimostrato un fenomeno, che in seguito è diventato noto come” effetto Mary Walker ” dopo che lei stessa ha osservato e descritto la stessa scoperta nel 1938. Questo è stato riportato come ” se si stimola un gruppo di muscoli ad esaurimento, la debolezza è evidente nei muscoli che non sono stimolati; una prova di un fattore circolante che causa debolezza neuromuscolare ”

Nel 1934, Mary Walker si rese conto che i sintomi del MG erano simili a quelli dell’avvelenamento da curaro, che veniva trattato con fisostigmina, un inibitore della colinesterasi. Ha dimostrato che la fisostigmina ha prontamente migliorato i sintomi miastenici. Nel 1937, Blalock riportò un miglioramento nei pazienti miastenici dopo la timectomia. A seguito di queste scoperte, la terapia con inibitori della colinesterasi e la timectomia sono diventate forme standard e accettate di trattamento per MG.

Nel 1959-1960, Nastuk et al. e Simpson ha proposto in modo indipendente che il MG abbia un’eziologia autoimmune. Nel 1973, Patrick e Lindstrom furono in grado di indurre MG autoimmune sperimentale (EAMG) in un modello di coniglio usando l’immunizzazione del recettore dell’acetilcolina simile al muscolo (AChR). Nel 1970 prednisone e azatioprina sono stati introdotti come modalità di trattamento per MG seguita da scambio plasmatico che è stato introdotto per il trattamento acuto di MG grave, tutti sostenendo l’eziologia autoimmune.

Definizione

La miastenia grave è una malattia neuromuscolare autoimmune relativamente rara che porta a debolezza e affaticamento muscolare fluttuanti. La debolezza muscolare è causata da anticorpi circolanti che bloccano i recettori dell’acetilcolina alla giunzione neuromuscolare postsinaptica, inibendo gli effetti eccitatori del neurotrasmettitore acetilcolina sui recettori nicotinici alle giunzioni neuromuscolari.

Anatomia clinicamente rilevante

Giunzione neuromuscolare

Vista dettagliata di una giunzione neuromuscolare:

  1. terminale Presinaptico
  2. Sarcolemma
  3. vescicola Sinaptica
  4. recettore Nicotinico dell’acetilcolina
  5. Mitocondrio

Epidemiologia

L’incidenza annuale di MG è di circa 10 a 20 nuovi casi per milione di abitanti, con una prevalenza di circa il 150 a 200 per milioni di euro. La sua prevalenza è aumentata negli ultimi decenni secondaria a un migliore riconoscimento e una maggiore sopravvivenza. L ” età di insorgenza è caratterizzata da una distribuzione bimodale con un picco di incidenza precoce nel 2 ° al 3 ° decenni che interessano le giovani donne e un picco in ritardo nel 6 ° al 8 ° decenni che si vede soprattutto negli uomini.

Meccanismo di lesione / processo patologico

Nella miastenia grave (MG) gli anticorpi si formano contro i recettori postsinaptici nicotinici dell’acetilcolina (ACh) alla giunzione neuromuscolare (NMJ) dei muscoli scheletrici.La patologia di base è una riduzione del numero di recettori ACh (ACHR) nella membrana muscolare postsinaptica causata da una reazione autoimmune acquisita che produce anticorpi anti-AChR.

NMJ risultati che influenzano la suscettibilità alla debolezza muscolare e MG: EPP generato in NMJ normale è maggiore della soglia necessaria per generare il potenziale d’azione postsinaptico da una misura di pieghe multiple. Questo “fattore di sicurezza” della trasmissione neuromuscolare è ridotto nei pazienti con MG. La riduzione del numero o dell’attività delle molecole AChR al NMJ diminuisce l’EPP, che può essere adeguato a riposo; ma quando il rilascio quantale di ACh viene ridotto dopo attività ripetitiva, l’EPP può scendere al di sotto della soglia necessaria per innescare il potenziale d’azione. Questo si traduce come debolezza muscolare clinica, e quando EPP, a riposo è costantemente al di sotto della soglia del potenziale d’azione, porta a debolezza persistente.

Presentazione clinica

  • La solita lamentela iniziale è una debolezza muscolare specifica piuttosto che una debolezza generalizzata – frequentemente sintomi oculari (oculari).
  • Debolezza muscolare extraoculare o ptosi è presente inizialmente nel 50% dei pazienti e si verifica durante il corso della malattia nel 90% dei pazienti. I pazienti riportano spesso diploplia (visione doppia).
  • La malattia rimane esclusivamente oculare nel 10-40% dei pazienti.
  • Raramente i pazienti presentano debolezza generalizzata senza debolezza muscolare oculare.
Miastenia grave ptosi.jpg
  • La debolezza muscolare bulbare è anche comune, insieme alla debolezza dell’estensione e della flessione della testa.
  • La debolezza degli arti può essere più grave prossimalmente che distalmente.
  • La debolezza muscolare isolata degli arti è il sintomo presentante in meno del 10% dei pazienti.
  • La debolezza è in genere meno grave al mattino e peggiora con il progredire della giornata.
  • La debolezza è aumentata dallo sforzo e alleviata dal riposo.
  • La debolezza progredisce da lieve a più grave nel corso di settimane o mesi, con esacerbazioni e remissioni.
  • La debolezza tende a diffondersi dall’oculare al viso ai muscoli bulbari e poi ai muscoli troncali e degli arti.
  • Circa l ‘87% dei pazienti ha una malattia generalizzata entro 13 mesi dall’ esordio.
  • Meno spesso, i sintomi possono rimanere limitati ai muscoli extra-oculari e palpebrali per molti anni.

Classificazione

Thymoma.JPG

I sottotipi di MG sono ampiamente classificati come segue:

  1. MG ad esordio precoce: età all’esordio < 50 anni. Iperplasia timica, solitamente femmine,
  2. MG ad esordio tardivo: età all’esordio > 50 anni. Atrofia timica, principalmente maschi,
  3. MG associato al timoma(10%-15%)
  4. MG con anticorpi anti-MUSK,
  5. MG oculare (oMG): sintomi che interessano solo i muscoli extraoculari,
  6. MG senza anticorpi ACHR e tirosin chinasi specifici per i muscoli (MuSK) rilevabili.

La classificazione più ampiamente utilizzata del MG è la classificazione clinica del fondamento di Myasthenia Gravis dell’America

  1. Classe I: Tutta la debolezza di muscolo oculare, ptosi possibile, nessun’altra prova della debolezza di muscolo altrove
  2. Classe II: Lieve debolezza che interessano altri di motilità oculare; può anche avere oculare debolezza muscolare di qualsiasi gravità,
  3. Classe IIa: colpisce Prevalentemente degli arti, i muscoli assiali, o entrambi; può anche essere minore coinvolgimento della muscolatura orofaringea
  4. Classe IIb: Prevalentemente bulbare e/o muscoli respiratori; può anche essere minore o uguale coinvolgimento dell’arto, i muscoli assiali, o entrambi
  5. Classe III: Moderata debolezza che interessano altri di motilità oculare; può anche avere oculare debolezza muscolare di qualsiasi gravità,
  6. Classe IIIa: Colpisce prevalentemente degli arti, i muscoli assiali, o entrambi; può anche essere minore coinvolgimento della muscolatura orofaringea
  7. Classe IIIb: Prevalentemente bulbare e/o muscoli respiratori; può anche essere minore o uguale coinvolgimento dell’arto, i muscoli assiali, o entrambi
  8. Classe IV: Grave debolezza che interessano altri di motilità oculare; può anche avere oculare debolezza muscolare di qualsiasi gravità,
  9. Classe di IVa: colpisce Prevalentemente degli arti, i muscoli assiali, o entrambi; può anche essere minore coinvolgimento della muscolatura orofaringea
  10. Classe IVb: Prevalentemente bulbare e/o muscoli respiratori; può anche essere minore o uguale coinvolgimento dell’arto, i muscoli assiali, o Può anche includere tubo di alimentazione, senza intubazione)
  11. Classe V: Intubazione necessari per il mantenimento delle vie aeree, con o senza ventilazione meccanica

  1. Tensilon (Edrophonium Cloruro) Test: Edrophonium cloruro è un breve effetto inibitore dell’acetilcolinesterasi, che prolunga la durata d’azione dell’acetilcolina presso il MNJ. L’edrofonio viene somministrato per via endovenosa e il paziente viene osservato per un miglioramento oggettivo della forza muscolare, in particolare la ptosi palpebrale e/o il movimento muscolare extraoculare. Solo un miglioramento inequivocabile della forza di un muscolo sentinella dovrebbe essere accettato come risultato positivo. I pazienti devono essere collegati a monitor cardiaci e della pressione arteriosa prima dell’iniezione a causa del possibile rischio di aritmia e ipotensione. L’atropina deve essere disponibile al capezzale per l’uso se si sviluppa un evento avverso come una grave bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 37). Gli effetti collaterali di Edrophonium includono aumento della salivazione e sudorazione, nausea, crampi allo stomaco e fascicolazione muscolare. Ipotensione e bradicardia sono rari e generalmente si risolvono con il riposo in posizione supina. Il test Tensilon ha una sensibilità del 71,5% -95% per la diagnosi di MG.
  2. Test dell’impacco di ghiaccio: Il test dell’impacco di ghiaccio è un test nonfarmacologico che può essere preso in considerazione nei pazienti con ptosi quando il test dell’edrofonio è controindicato. Viene eseguito posizionando un impacco di ghiaccio sull’occhio per 2-5 minuti e valutando il miglioramento della ptosi.
  3. Test elettrofisiologici: I due principali test elettrofisiologici per la diagnosi di MG sono lo studio di stimolazione nervosa ripetitiva e l’elettromiografia a fibra singola.

La stimolazione nervosa ripetitiva verifica la trasmissione neuromuscolare. Viene eseguito stimolando il nervo supramaximally a 2-3 Hz. Un decremento del 10% tra il primo e il quinto potenziale d’azione muscolare evocato è diagnostico per MG. In assenza del decremento, l’esercizio può essere utilizzato per indurre l’esaurimento dei muscoli e il decremento del documento. Il test è anormale in circa il 75% dei pazienti con gMG e il 50% dei pazienti con oMG.

L’elettromiografia a fibra singola (SFEMG) è il test diagnostico più sensibile per MG. Viene fatto utilizzando uno speciale elettrodo ad ago che consente l’identificazione dei potenziali d’azione dalle singole fibre muscolari. Permette la registrazione simultanea dei potenziali d’azione di due fibre muscolari innervate dallo stesso assone motore. La variabilità nel tempo del secondo potenziale d’azione rispetto al primo è chiamata “jitter.”In MG, il jitter aumenterà perché il fattore di sicurezza della trasmissione alla giunzione neuromuscolare è ridotto. SFEMG rivela un jitter anormale nel 95% -99% dei pazienti con MG se vengono esaminati i muscoli appropriati. Sebbene altamente sensibile, l’aumento del jitter non è specifico per la malattia primaria NMJ. Può essere anormale nella malattia del motoneurone, nella polimiosite, nella neuropatia periferica, nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) e in altri disturbi neuromuscolari. Tuttavia, è specifico per un disturbo della trasmissione neuromuscolare quando non si osservano altre anomalie all’esame EMG dell’ago standard. Il test immunologico più comunemente usato per la diagnosi di MG misura le concentrazioni sieriche degli anticorpi Anti-AChR ed è altamente specifico per la miastenia grave. I falsi positivi sono rari e possono verificarsi con bassi titoli in LEMS (5%), malattia del motoneurone (da 3% a 5%) e polimiosite (<1%).

La sensibilità di questo test è di circa l ‘ 85% per gMG e il 50% per oMG. Le concentrazioni di anticorpi anti-AChR non possono essere utilizzate per predire la gravità della malattia nei singoli pazienti poiché la concentrazione degli anticorpi non è correlata al quadro clinico. La sieronegatività può verificarsi con immunosoppressione o se il test viene eseguito troppo presto nella malattia. Come indicato sopra, gli anticorpi muscolari striati contro le proteine citoplasmatiche muscolari (titina, miosina, actina e recettori ryanodine) sono rilevati principalmente in pazienti con MG timomatoso e anche in alcuni pazienti timoma senza MG. La presenza di questi anticorpi nel MG ad esordio precoce solleva il sospetto di un timoma. Gli anticorpi della titina ed altri anticorpi striati del muscolo egualmente sono trovati in fino a 50% dei pazienti con il MG tardivo e non thymomatous e sono meno utili come predittori del timoma in pazienti oltre 50 anni. Gli anticorpi anti-KCNA4 potrebbero essere un marcatore utile per identificare i pazienti con timoma, ma possono essere osservati anche in miocardite / miosite. I pazienti con gMG che sono anti-AChR anticorpo-negativo devono essere testati per gli anticorpi anti-muschio che si trovano in circa il 40% dei pazienti in questo gruppo. Come notato, gli anticorpi anti-AChR a bassa affinità che si legano agli ACHR raggruppati sono stati trovati nel 66% dei sieri di pazienti con gMG sieronegativo. Resta da determinare se gli anticorpi a bassa affinità siano presenti in oMG, ma questo test basato sulle cellule potrebbe eventualmente fornire un test diagnostico più sensibile in questo sottogruppo. La TC o la risonanza magnetica del torace vengono eseguite in tutti i pazienti con MG confermato per escludere la presenza di un timoma. I mezzi di contrasto iodati devono essere usati con cautela perché potrebbero esacerbare la debolezza miastenica. MG spesso coesiste con la malattia della tiroide, quindi i test di base della funzione tiroidea dovrebbero essere ottenuti al momento della diagnosi.

Outcome Measures

  • Miastenia Gravis Composite Scale
  • Quantitative Miastenia Gravis (QMG) Test

Gestione / Interventi

Gestione medica

La gestione del MG deve essere individualizzata in base alle caratteristiche del paziente e alla gravità della malattia . Esistono due approcci per la gestione del MG basati sulla fisiopatologia della malattia. Il primo è aumentando la quantità di acetilcolina che è disponibile per legarsi con il recettore postsinaptico utilizzando un agente inibitore dell’acetilcolinesterasi, e il secondo è utilizzando farmaci immunosoppressivi che diminuiscono il legame dei recettori dell’acetilcolina da anticorpi.

Ci sono quattro terapie di base usate per trattare il MG:

  1. sintomatico il trattamento con inibitori dell’acetilcolinesterasi,
  2. rapida a breve termine immunomodulante il trattamento con plasmaferesi e immunoglobuline per via endovenosa,
  3. cronico a lungo termine immunomodulante trattamento con cortisonici e altri farmaci immunosoppressori,
  4. trattamento chirurgico

Gestione Chirurgica (Timectomia)

il trattamento Chirurgico è fortemente raccomandato per i pazienti con timoma. L’efficacia clinica della timectomia in altre situazioni è stata messa in discussione perché le prove a sostegno del suo uso non sono solide. Il trattamento chirurgico è fortemente raccomandato per i pazienti con timoma. Il beneficio della timectomia si evolve per diversi anni. Timectomia è consigliato non appena il grado di debolezza del paziente è sufficientemente controllato per consentire un intervento chirurgico. I pazienti sottoposti a chirurgia sono di solito pretrattati con glucocorticoidi a basse dosi e Ig Iv. La timectomia potrebbe non essere un approccio terapeutico praticabile per i pazienti positivi agli anticorpi anti-muschio perché il loro timo manca dei centri germinali e si infiltra nei linfociti che caratterizzano il timo nei pazienti con anticorpi anti-AChR. Questo supporta un diverso meccanismo patologico in MG Ab-positivo anti-MuSK e anti-AChR Ab-positivo. La maggior parte degli esperti considera la timectomia un’opzione terapeutica in gMG anti-AChR Ab-positivo con insorgenza della malattia prima dei 50 anni.

Gestione della fisioterapia

La riabilitazione da sola o in combinazione con altre forme di trattamento può alleviare o ridurre i sintomi per alcune persone con MG.

MG i pazienti devono trovare l’equilibrio ottimale tra attività fisica e riposo. Non è possibile curare la debolezza con un allenamento fisico attivo. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti MG sono più passivi di quanto devono essere. Si raccomanda l’attività fisica e l’allenamento fisico di intensità da bassa a media.

Uno studio ha mostrato un chiaro beneficio da un programma di esercizi di allenamento della forza per un gruppo di pazienti con MG da lieve a moderato, concludendo “l’allenamento fisico può essere eseguito in modo sicuro in MG lieve e fornisce un certo miglioramento della forza muscolare”.

L’esercizio fisico è ben tollerato nei pazienti con miastenia grave ben regolata. L’esercizio aerobico e l’allenamento della forza lieve possono essere consigliati e devono essere supervisionati.

Equilibrio strategia di formazione forse efficace nel migliorare l’equilibrio e la più ricerca in questo settore deve essere fatto

consigli Generali per i programmi di esercizio per le persone con MG:

  • lo Scopo di rafforzare i grandi gruppi muscolari, in particolare prossimale dei muscoli di spalle e fianchi
  • Consigliare paziente a fare gli esercizi a loro “momento migliore della giornata” ie. quando non si sente stanco-per la maggior parte dei pazienti MG questo sarà mattina
  • Se un paziente sta assumendo piridostigmina, esercizio alla dose di picco cioè. 1.5 a 2 ore dopo l’assunzione di una dose
  • Moderata intensità di esercizio solo: il paziente non deve avvertire un peggioramento dei sintomi MG (ad es. ptosi o diplopia) durante l’esercizio
  • L’esercizio aerobico generale è anche prezioso, aiutando con la funzione respiratoria e la resistenza

Crisi miastenica

La crisi miastenica è definita come debolezza muscolare respiratoria abbastanza grave da richiedere intubazione o ritardare l’estubazione. La prognosi nella crisi miastenica è notevolmente migliorata negli ultimi 4 decenni da un tasso di mortalità del 75% all’attuale 4,5%. È prudente osservare attentamente i pazienti MG con difficoltà respiratoria in un ambiente controllato. La capacità vitale forzata (FVC) e la forza inspiratoria negativa (NIF) sono i principali parametri respiratori per il monitoraggio, ed entrambi dovrebbero essere misurati frequentemente durante il ricovero ospedaliero. Anomalie dei gas del sangue arterioso sono misure insensibili di debolezza muscolare respiratoria in quanto spesso sono anomalie tardive solo dopo l’insorgenza di insufficienza respiratoria pericolosa per la vita. L’intubazione elettiva deve essere presa in considerazione se le misurazioni seriali della FVC mostrano valori inferiori a 20 mL / kg o se la NIF è inferiore a 30 cm H2O. Devono essere prese in considerazione terapie di induzione rapida come la plasmaferesi o l’IVIg. Nella maggior parte dei casi, è anche necessario iniziare o mantenere corticosteroidi ad alte dosi.

Diagnosi Differenziale

  1. Sclerosi Laterale Amiotrofica
  2. Trombosi dell’Arteria Basilare
  3. Gliomi del Tronco cerebrale
  4. Seno Cavernoso Sindromi
  5. Dermatomiosite/Polimiosite
  6. Lambert-Eaton Myasthenic Sindrome
  7. Sclerosi Multipla
  8. Infarto del Miocardio
  9. Embolia Polmonare
  10. la Sarcoidosi e la Neuropatia
  11. Malattie della Tiroide
  12. Sindrome di Tolosa-Hunt

Prognosi

Con il trattamento, le persone con MG hanno una speranza di vita normale. Alcune combinazioni di farmaci, timectomia e altre terapie consentono alla maggior parte dei miastenici di condurre una vita normale o quasi normale. A volte le persone sperimentano la remissione. Tuttavia, per alcune persone la qualità della vita è influenzata in modo significativo – sia dalla gravità della malattia che dalla gravità degli effetti collaterali del farmaco. Generalmente, coloro che vengono rapidamente diagnosticati e ricevono un trattamento efficace hanno i migliori risultati.

Il trattamento medico prevede l’uso di agenti anticolinesterasici, farmaci immunosoppressori, plasmaferesi e gammaglobulina, con tassi di remissione clinica completa riportati (CCRRs) a partire dal 15%. Di conseguenza, la timectomia è diventata una procedura sempre più accettata per il trattamento del MG, in quanto può raggiungere CCRRs fino all ‘ 80% in accordo con la maggior parte dei rapporti pubblicati in letteratura.

Risorse

La Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) ha un sito web completo

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